Presentación

Desde hace unos años se sabe que los cannabinoides reducen el crecimiento de diferentes tipos de tumores en modelos animales. Así, diferentes estudios han mostrado que estas acciones se deben fundamentalmente a la capacidad de estos agentes para: (i) inducir apoptosis en las células tumorales y (ii) reducir la angiogénesis tumoral.

Los resultados obtenidos durante los últimos años en nuestro laboratorio nos han permitido caracterizar, al menos en parte, la ruta de señalización implicada en esas acciones de los cannabinoides.

Así, la unión de los cannabinoides a sus receptores de membrana en las células tumorales lleva a la estimulación de la síntesis de novo de ceramida y a la inducción de la proteína de estrés p8, un factor de transcripción que a su vez controla la expresión de varios genes relacionados con la respuesta a estrés de retículo endoplásmico (RE) (una situación en la que dicho orgánulo se encuentra alterado) tales como ATF-4, CHOP y TRB3. Nuestras investigaciones nos han llevado a identificar el importante papel desempeñado por estas proteínas en la regulación de la autofagia (otro proceso celular con importantes implicaciones en cáncer). De esta manera, el tratamiento con cannabinoides estimula la autofagia en células tumorales de una manera dependiente de p8 y TRB3. Dicha estimulación conduce en última instancia a la inducción de apoptosis y a la muerte de las células tumorales.

Mecanismo de acción antitumoral de los cannabinoides

Uno de los objetivos de nuestra investigación es tratar de diseccionar los mecanismos moleculares responsables de la acción antitumoral de los cannabinoides. Dicho objetivo está encaminado, no sólo a optimizar la acción de estos compuestos, sino también a identificar nuevas dianas moleculares que permitan el diseño de estrategias farmacológicas encaminadas a reducir el crecimiento tumoral. En ese contexto tenemos varios proyectos en marcha que están analizando:

(i) El papel de la  ceramida en la activación de la ruta de estrés de RE y la autofagia. La síntesis de novo de ceramida tiene lugar en el RE, por lo que alteraciones en los niveles de este esfingolípido o alguno de sus intermediarios podrían afectar a la funcionalidad de dicho orgánulo. Igualmente, la ceramida y algunos otros esfingolípidos son capaces de promover la autofagia, aunque los mecanismos a través de los cuáles este efecto tiene lugar no se conocen. En el laboratorio estamos estudiando cómo las variaciones en los niveles y localización subcelular de los esfingolípidos que induce el tratamiento con cannabinoides regulan la activación de la cascada de señales intracelulares que conduce a la muerte de la células tumorales.

(ii) El papel de p8 y TRB3 en la regulación  de la ruta Akt/mTORC1 y la autofagia. TRB3 es una pseudoquinasa que podría tener importantes funciones en la regulación de diferentes cascadas de señalización celular. Los datos que hemos obtenido hasta el momento indican que TRB3 inhibe la ruta de señalización de Akt y el complejo 1 de mTOR (mTORC1). La inhibición de esta ruta de señalización conduce a la activación de la autofagia, la inducción de apoptosis y la muerte de las células tumorales. En el laboratorio estamos analizando los mecanismos moleculares mediante los cuales p8 y TRB3 modulan dicha vía Akt/mTORC1 de manera que se active la autofagia como mecanismo de muerte de las células tumorales.

Papel dual de la autofagia en cáncer

Una de las posibles nuevas dianas de acción de fármacos antitumorales que hemos identificado en nuestras investigaciones es la estimulación de la autofagia. La autofagia  es un complejo proceso celular que permite la autodigestión de determinados componentes citoplasmáticos. Es importante resaltar que la activación de la autofagia puede tener tanto un carácter cito-protector como promover la muerte celular. Puesto que los cannabinoides activan una ruta de muerte en la que la activación de la autofagia es esencial, uno de los proyectos en marcha en el laboratorio pretende determinar los mecanismos reguladores diferenciales entres los cannabinoiodes y otros agentes inductores de autofagia.

Optimización de la acción antitumoral de los cannabinoides

Una de las principales razones de la elevada mortalidad de muchos tumores (y en particular del glioblastoma multiforme) es su elevada resistencia a los tratamientos convencionales. Por ello, resulta especialmente importante tratar de establecer nuevas terapias selectivas que apliquen la combinación más eficaz de agentes antitumorales a cada paciente y tipo de tumor.

Con el fin de optimizar la utilización de cannabinoides como agentes antitumorales, algunos de los proyectos en marcha en nuestro equipo de investigación están analizando:

(i) Los factores de resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides. Hemos analizado el perfil de expresión génica de diferentes líneas celulares de gliomas humanos así como de cultivos primarios obtenidos a partir de biopsias de pacientes y obtenido un patrón de genes cuya expresión se asocia a una mayor resistencia al tratamiento con cannabinoides. De este modo, una vez verificados los datos obtenidos, nuestro objetivo es diseñar un «Chip» que permita predecir la sensibilidad de un determinado tumor al tratamiento con cannabinoides.

(ii) Los mecanismos mediante los cuales algunos de los genes identificados median la resistencia a la acción de los cannabinoides. Hemos encontrado que la secreción de determinados factores por parte de las células tumorales constituye uno de los mecanismos que median la resistencia a la acción de los cannabinoides. Así, estamos investigando los mecanismos mediante los cuales dichos factores interfieren con la acción de los cannabinoides y la activación de la ruta de estrés de RE.

(iii) La utilización de terapias combinadas de cannabinoides y otros agentes antitumorales.  En el laboratorio estamos investigando el efecto de la administración conjunta de cannabinoides junto con algunos de los agentes antitumorales más habitualmente utilizados en clínica (y en particular en el tratamiento del glioblastoma multiforme). Los resultados obtenidos indican que algunos de esos agentes facilitan la acción de los cannabinoides (particularmente en las células que son más resistentes a la acción de los mismos).

Modelos de trabajo

Para poder llevar a cabo nuestras investigaciones en el laboratorio utilizamos un amplio abanico de técnicas que incluyen entre otras: el análisis de la expresión génica mediante arrays de DNA y PCR cuantitativa, el silenciamiento de genes específicos mediante RNAi, el análisis de marcadores mediante microscopia confocal y de fluorescencia, la utilización de modelos animales de tumores, etc.