La marihuana (Cannabis sativa L.) y sus derivados se han empleado tanto médica como recreativamente desde hace al menos cincuenta siglos. Sin embargo, la estructura química de sus componentes activos (los cannabinoides) no se dilucidó hasta principios de los años 60. Las pruebas farmacológicas realizadas en aquel momento ya permitieron concluir que, entre todos los cannabinoides de la planta, uno de ellos, el Δ⁹-tetrahidrocannabinol (THC), es especialmente relevante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción. Hubo que esperar no obstante casi tres décadas más para que se dilucidara cómo el THC actúa molecularmente en nuestro organismo. Así, a principios de los años 90 se descubrió que el THC ejerce sus efectos debido a que es similar a (y por tanto mimetiza los efectos de) unas moléculas producidas por nuestro organismo que, por ello, se denominaron endocannabinoides y cuyos principales representantes son la anandamida y el 2-araquidonilglicerol. El THC y los endocannabinoides actúan mediante su unión a unas proteínas específicas localizadas en la superficie de nuestras células, conocidas como receptores cannabinoides, de los cuales conocemos dos tipos principales: CB₁ y CB₂. Hoy en día sabemos que estos receptores, sobre todo el primero, se hallan preferentemente en áreas del sistema nervioso central que controlan procesos tales como el comportamiento motor, la memoria y el aprendizaje, el dolor, el apetito, la náusea y el vómito, las emociones y la percepción sensorial, lo cual lógicamente explica que dichos procesos se vean modulados tanto por los endocannabinoides producidos en dichas localizaciones como por el THC que accede a ellas como consecuencia del consumo de marihuana. Los receptores cannabinoides están además presentes en muchas otras zonas del organismo, como las terminaciones nerviosas periféricas que inervan la piel y los tractos digestivo, circulatorio y respiratorio, así como en el sistema inmune, los órganos reproductores, el ojo y el endotelio vascular. Todos estos descubrimientos han contribuido no sólo a una extraordinaria expansión en el conocimiento básico de cómo los cannabinoides actúan en nuestro organismo, sino también al renacimiento del estudio de sus propiedades terapéuticas, lo que constituye hoy en día un tema de debate con amplias connotaciones científicas y clínicas.

En este contexto, nuestro grupo de investigación comenzó a estudiar hacia 1995 los mecanismos moleculares por los que actúan en el organismo los cannabinoides, tanto los endógenos como los de la planta. Más concretamente, nuestro interés se centró en dilucidar si estos compuestos son capaces de alterar los procesos de generación, crecimiento y supervivencia celulares, no sólo en el sistema nervioso sino también en otros tejidos. La comprensión de estos procesos es esencial para la caracterización de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas (caracterizadas por la pérdida de células nerviosas) y de los procesos oncológicos (caracterizados por una proliferación celular desmesurada) y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. Por ejemplo, a lo largo de este tiempo hemos observado que, tras unirse a sus receptores, los cannabinoides modulan numerosas vías de señalización intracelular, lo cual se traduce en efectos tales como la estimulación de la generación de células progenitoras neurales, la facilitación de la supervivencia de neuronas y células de glía y, por el contrario, la inducción de la muerte de células de glioma y otros tipos de tumores como los de mama, piel y páncreas. Estos acontecimientos celulares tienen una clara relevancia fisiológica en animales de laboratorio, en los cuales se observa cómo los cannabinoides, por ejemplo, controlan el desarrollo del cerebro, contribuyen a la regeneración y protección del tejido nervioso en situaciones de daño e inhiben el crecimiento de tumores malignos. De forma general, nuestros estudios apoyan la idea de que los receptores cannabinoides están implicados en el control de decisiones básicas de las células de nuestro organismo y podrían pues constituir nuevas dianas farmacológicas. Sin embargo, se precisa llevar a cabo más investigación preclínica y ensayos clínicos exhaustivos para dilucidar si los cannabinoides podrán emplearse algún día (aparte de como paliativos) como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y procesos oncológicos.

Neuroprotección

La comprensión de los procesos de generación y supervivencia de células neurales es esencial para la caracterización de la etiopatología de las enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. En este contexto, nuestro grupo está estudiando el papel del sistema endocannabinoide en diversas situaciones de daño cerebral, entre ellas la enfermedad de Huntington (EH), una patología neurodegenerativa de carácter hereditario producida por una expansión de poliglutaminas en la región amino-terminal de la huntingtina y que hoy en día carece de tratamiento. Nuestros objetivos generales incluyen dilucidar (i) si las alteraciones en la expresión de elementos del sistema endocannabinoide están implicadas en la etiopatología de estas enfermedades, (ii) si la estimulación del sistema endocannabinoide confiere neuroprotección y por tanto retrasa el inicio y/o atenúa la progresión de estas enfermedades, y (iii) cuáles son los mecanismos moleculares y celulares de la acción neuroprotectora del sistema endocannabinoide.

Para más información, visite la página de Manuel Guzmán.

Tumores cerebrales

Los estudios desarrollados por nuestro laboratorio durante los últimos años han puesto de manifiesto que la administración de cannabinoides reduce el crecimiento de diversos tipos de tumores en modelos animales. En particular, hemos estudiado en mayor profundidad el papel de estos agentes en el control del crecimiento del glioblastoma multifome, el más frecuente y agresivo de los tumores cerebrales en adultos. En este momento nuestros objetivos generales incluyen (i) dilucidar los mecanismos moleculares que son responsables de la acción de los cannabinoides tanto en glioblastoma multiforme como en otros tipos de tumores y (ii) optimizar la posible aplicación terapéutica de estos compuestos mediante la identificación de los marcadores moleculares asociados a la resistencia a su acción antitumoral así como de los agentes quimioterapéuticos cuya administración combinada resultaría más eficaz a la hora de potenciar la acción de los cannabinoides.

Para más información, visite la página de Guillermo Velasco.